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重度感音神经性耳聋致病机制及出生缺陷干预研究与应用获得国家科技进步奖二等奖

获奖项目:重度感音神经性耳聋致病机制及出生缺陷干预研究与应用
主要完成人:戴朴,冯永,袁慧军,袁永一,王国建,黄莎莎,韩明昱,金政策,梅凌云,贺楚峰
推荐单位:北京市
获奖等级:国家科技进步奖二等奖
项目简介:

  耳聋是常见致残性疾病,是全球重大公共卫生问题。重度感音神经性耳聋缺乏有效的预防措施且治疗方法有限,人工耳蜗植入是目前最有效的治疗手段,但费用昂贵,平均每例超过40万元。我国因聋致残者高达2780万,该人群治疗康复总费用约11.1万亿元,相当于2012年GDP的23%。本项目的目标是全面系统诠释聋病发生的分子机理并由此建立系统的防控网络,以降低聋病发病率。
   在国家863计划、国家自然科学基金等项目支持下,项目组历时8年,以研究重度感音神经性耳聋的致病基因为突破点,阐明了我国聋人群体的主要分子病因,成功研制了具有自主知识产权的系列耳聋基因诊断产品,建立了规模化耳聋防控体系,有效减少了聋病发生,实现了耳聋从不可预防到可预防的突破,显著提升了我国聋病防治水平。主要创新点如下:
   1.率先开展全国范围的耳聋分子流行病学和致病机制研究,首次明确了中国耳聋群体主要遗传因素及其比例,系统阐述了常见耳聋基因缺陷致病机制;证实了遗传性耳聋是中国耳聋群体中的最主要亚病种,为实施耳聋基因诊断及产前诊断提供了理论依据。本研究涉及34个省市12789例患者,是迄今世界上规模最大、涉及地域最广、最为系统的聋病分子流行病学和致病机制研究。
   2.研发了我国第一个具有自主知识产权的药物性耳聋敏感基因检测试剂盒。该产品获得国家药监局注册证,检测准确率达100%,而成本仅为进口试剂的1/20。同时研发了系列耳聋基因诊断技术和相关配套产品,推动了产业化进程,突破了耳聋病因学诊断工具匮乏的瓶颈,为建立全国聋病基因诊断平台和网络、推广耳聋基因诊断和产前诊断提供了技术保障。
   3.建立了重度感音神经性耳聋预防及出生缺陷干预的理论和方法,实现了耳聋规模化防控。确诊遗传性耳聋家庭5499个,通过生育指导,将这些家庭再生育聋儿的风险降至零;实施464例次耳聋产前诊断,防止了104例聋儿出生;筛查出5190例药物性耳聋敏感个体,避免敏感药物使用,降低了耳聋发病风险,本项目预防的耳聋发生人数是美英澳等发达国家预防耳聋人数总和的15倍。通过规模化防控模式的大力推广,有望解决我国遗传性耳聋和药物性耳聋高发的严峻问题,使我国耳聋出生缺陷和药物性耳聋预防水平走在世界前列。
项目获得SFDA医疗器械注册证书3项、发明专利4项、实用新型专利8项、外观设计专利7项、软件著作权2项,发表SCI论文39篇,被N Engl J Med等众多权威杂志引用,Physiol Genomics杂志专门为本项目工作发表编者按,评价“此研究勾画出了耳聋相关突变谱研究的样板”。部分成果被评为北京市科学技术一等奖以及国家计生委优秀科技成果一等奖。成果已推广至国内50家单位,共完成耳聋基因筛查或诊断86248例,明确耳聋遗传病因13640例,发现药物性耳聋高危个体15500个,随着本项目成果在全国普及,每年将防止近万名遗传性耳聋患儿的出生,社会、经济效益巨大,对提高我国国民健康水平有重要意义。

部分完成人事迹介绍:    

戴朴
    戴朴教授现任解放军总医院耳外科主任、聋病分子诊断中心主任,是已故姜泗长院士的学生。2000年,戴朴博士前往美国华盛顿特区乔治城大学的人类和分子遗传研究所分子诊断研究室就读博士后,2003年,回国创建了国内首家耳聋基因诊断中心。为了掌握遗传性耳聋的第一手资料,戴朴教授亲自带领由于飞、刘新、袁永一、王国建、韩明昱、黄莎莎、高雪、朱玉华等十几名博士组成的团队,足迹遍布全国31个地区,收集了10000余例耳聋患者或家系的临床资料和DNA标本,所有病例均具有详细的病史纪录和听力学检查。从东北的牡丹江到西藏的拉萨,从云南的临沧到新疆的库尔勒,一路跋山涉水,这支队伍不顾奔波劳累、工作量大、高原缺氧和水土不服,在短短时间内,组建了迄今规模最大的聋病遗传资源库。分子流行病学调查得到了符合中国人群遗传特征的聋病基因流行病学数据,明确了中国耳聋群体常见致聋基因GJB2、SLC26A4及线粒体12SrRNA,为在全中国范围开展耳聋基因诊断提供了科学、详实有效的数据,为高通量耳聋基因检测方法提供了重要靶点信息。
   由于社会原因和残疾者之间的理解,聋人间的婚姻相当普遍。聋人的婚配必然增大了后代耳聋的风险系数,因此不少这样的家庭出于担心或外界压力而不敢生育。产前基因诊断,恰好为他们传来了福音。当戴朴课题组来到昆明市聋人华夏中专调查时,本来预定检查人数50人,没想到被100多名学生团团围住,将两间教室挤得水泄不通。原来,这里的学生均是18-22岁的青春男女,都希望通过北京大夫的诊断对自己的未来“心中有数”。一位女生羞涩地凑到戴朴身边,用笔纸征求他的意见。原来,女孩爱上了班里一位同样耳聋的男生,但又担心以后生育耳聋的孩子。戴教授耐心地解释之后安慰她说:“你婚前、产前可以来我中心进行遗传咨询和诊断……”女孩如释重负地笑了,笑里带着幸福的感激。
   耳聋基因诊断中心成立后,第一个赶来求助的是一对来自徐州的夫妇。那是2005年的7月,女方已经怀孕18个月,就诊时还带着6岁的耳聋儿子。经过检查,男孩很快被诊断为遗传性耳聋,父母均为耳聋基因突变的隐性携带者,排除了第一胎由环境因素导致耳聋的可能性,推测他们再生聋儿的概率为25%。接着,戴朴教授通过羊水为胎儿做了产前基因诊断,欣慰地发现胎儿只携带了父亲的一条突变等位基因,意味着是一个正常孩子。七个月时,男人又带着胎儿的脐带血再次赴京,检查结果仍旧正常……2006年春节前夕,戴教授接到从徐州打来的报喜电话:一家人笑逐言开,果真生下了一个听力正常的孩子!还有一对外籍的华裔夫妇,慕名到解放军总医院找戴朴医生。当时他们耳聋的孩子已经六岁,女方又怀孕六周了。戴教授向他们讲授了遗传学道理,通过基因检查,诊断胎儿听力正常。八个月后孩子出生,再次证明产前基因诊断的准确性。从那之后,这对夫妇一回北京就来中心“串门儿”,感觉像是回娘家。
   在耳聋基因诊断实践过程中,戴朴教授率先提出了重度感音神经性耳聋预防及出生缺陷干预的理论并建立了方法,这一理论和方法为北京、大连、成都等地政府采纳,实施了大人群普遍性筛查,取得了综合性的耳聋预防效果,使耳聋规模化防控成为现实。近5年来,戴朴教授带领团队完成了3项国家自然基金项目,目前承担国家十二五支撑、卫生部行业基金、863等重大课题,获得资助总额超过2000万。共发表论文135余篇, 其中SCI收录33篇(第一作者或通讯作者21篇),影响因子总和达到107.51分。成果为《Cell》和《N Engl J Med》引用。因在耳聋防控领域的贡献,戴朴作为第一完成人获得“北京市科学技术一等奖”和“国家人口和计划生育委员会优秀科技成果一等奖”,作为重要贡献人获得国家科技进步二等奖、军队科技进步二等奖、北京市科学技术二等奖、中华医学科技二等奖等奖励,2004年获得“总后科技新星”称号,2009年获得“求是”奖,2011年入选“军队创新人才工程学科拔尖人才培养对象”。


冯永
   1996年,中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科冯永教授拜我国著名的遗传学家、医学遗传学国家重点实验室主任夏家辉院士为师,加入了夏院士的研究团队,开展了当时国内不太关注的遗传性耳聋的研究,1998年作为临床负责人参与夏家辉的耳聋小组克隆了导致高频性感音神经耳聋的致病基因-GJB3,这是我国首次克隆的致病基因,实现了我国致病基因克隆零的突破,论文发表在《Nature Genetics》,列为1998年10大科技新闻之首。以此为契机,冯永教授和梅凌云副教授、贺楚峰博士等组成研究团队在遗传性耳聋方面开展了一系列研究:1999年在国内率先开展了遗传性耳聋基因诊断的初步研究;在国家863项目支持下2009年研制了出了Illumina Glodengate 384K 高通量基因芯片和耳聋基因突变检测试剂盒,完成了1400余例耳聋基因检测,并带动南方诸省相关方面的研究;此外,在耳聋基因克隆的基础上,该团队对耳聋基因的功能开展了系列研究:在分析中国人群Warrdenberg综合征致病基因突变情况后,对这些基因突变导致的基因功能改变进行了深入研究,对研究该病的致病机制方面进行了卓有成效的探索。17年来,该团队执着的沿着探索遗传性耳聋病因及发病机制的道路努力迈进:收集家系足迹遍及湖南及南方各省,行程达数万公里,共收集耳聋家系331个,病例2000多例,定位了新的耳聋基因位点-DFNA52,首次报道了Warrdenburg综合征IV型病例等,为众多遗传性耳聋家庭提供了婚育指导和生育指导,在避免出生聋儿的同时也带给父母出生正常孩子的希望。十余年来,该团队共获得包括863、973及国家自然科学基金20余项,科研经费1200余万元,在国内外各级杂志发表科研论文100多篇。获得湖南省科技进步二等奖2项。
   在长期的科研实践中,冯永教授深深意识到,科研工作靠单打独斗难以做出大的成绩,学科间合作、兄弟单位间联合对联合攻关至关重要,冯永团队除保持与医学遗传学国家重点实验室的密切合作外,从2002起开始加强了与国内相关研究处优势地位的单位如解放军总院等相关学科的合作,互通研究信息,联合攻关,形成国内南北方的强强合作,利用各自的优势联合开展对感音神经耳聋的致病机制和出生干预的系列研究,取得了业内公认的成绩,终于联合申请获得2013年度的国家科技进步二等奖。


袁慧军
    袁慧军研究员是中国药物性耳聋基因研究的拓荒者。早在1996年,就读姜泗长院士博士后的袁慧军就率先在国内开展了药物性耳聋遗传易感基因的突变分析,在中国人群发现了一种容易导致药物性耳聋的线粒体基因突变,即线粒体A1555G突变。袁慧军现任解放军总医院耳鼻咽喉研究所聋病分子遗传学研究室主任,研究员,博士生导师。在国内耳鼻咽喉学界开拓性地开展了聋病分子遗传学研究,十五年来坚持不懈地在全国二十八个省市收集各种耳聋表型病例8763例,为致聋基因及致聋机制研究提供了宝贵的素材,也为国内外研究同行的大课题协作提供了可以共享的病例资源。在科技部“863”高技术研究发展计划项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目、国家“十五”科技攻关、“十一五”科技支撑项目分课题等十多项国家级课题近1200万元研究经费的资助下,完成了三十多个中国耳聋大家系致病基因研究,取得了多项有国际影响力的研究成果。继夏家辉院士克隆了GJB3之后在中国本土上发现了第二个非综合征性耳聋致病基因PRPS1,PRPS1基因缺陷致聋机制研究突破了遗传性耳聋无法用药物干预这一传统观念,为遗传性耳聋症状前药物预防提供了标志性的案例和全新的思路。美国国立卫生院耳聋与其它交流障碍疾病研究所所长詹姆斯•巴蒂博士对此工作评价说:“这一发现对摸索遗传性耳聋新的治疗方法有重要影响,它不仅让科学家能在DFN2聋儿出生后通过药物干预有针对性地预防耳聋的发生,而且打开了治疗包括获得性耳聋在内的其他类型耳聋的大门”。这一研究成果发表在2010年《美国人类遗传学杂志》(Am J Hum Genet,2010)第一期上。候选人在美国工作期间,在国际上首次发现遗传性耳聋眼盲综合征(Usher’s Syndrome)的致病基因PCDH15,在影响因子9.3 的Hum. Mol. Genet.上发表了该研究成果。通过对三十多个中国耳聋大家系致病基因的研究,系统地揭示了致聋基因POU3F4,COCH,DFNA5,EYA4,WFS1,MYO7A,PAX3和MITF新突变及致聋机制,对氨基糖甙类药物性耳聋家系的深入研究阐明了线粒体A1555G和G7444A双突变致聋机制。此外,还合作研制了药物性耳聋敏感基因检测试剂盒,已获得专利和批号,并实现了临床应用转化。共发表论文93篇,SCI收录28篇,单篇最高影响因子12.3分,单篇最高引用次数117次。候选人回国后的研究工作为本学科培养了一批高级研究人才,建立了一支稳定的耳聋分子遗传学研究团队,为进一步提升我国耳聋基因研究的国际地位、推动我国耳科学基础研究的快速发展、实现感音神经性耳聋的有效预防和低成本治疗做出了突出的贡献。

研究团队介绍:

    2003年,戴朴教授主持组建了全国第一家专业化的聋病分子诊断中心,其实施标准符合国家核酸扩增实验室标准和美国临床实验室标准(CLIA,Clinical laboratory improvement amendment),与国外同类实验室处于同一水平。在国内率先开展了常见耳聋疾病的基因诊断工作,目前已建立的常见耳聋基因检测方法涵盖GJB2,GJB3,GJB6,SLC26A4,线粒体DNA,MITF,PAX3,Myo7A,PCDH15,NF2,COCH等131种基因。完成了全国性聋病分子流行病学调查,绘制了常见的耳聋基因突变谱和多态图谱,研发了世界上第一款药物性耳聋基因诊断试剂盒,与博奥生物有限公司合作研制了中国人第一款遗传性耳聋基因诊断芯片,使聋病分子诊断中心成为中国耳聋基因研究和转化的源动力。团队研究人员共计27人,其中高级职称4人,中级职称6人,初级职称3人,技术人员5人,在读博士后4人,在读博士研究生5人,所涉及的研究领域涵盖了耳聋分子流行病学、耳聋遗传学、耳聋基因功能研究和高通量耳聋基因筛查和诊断。
    以聋病分子诊断中心为基地的耳聋分子遗传实验室由袁慧军研究员负责,配有专职研究人员和技术人员,重点侧重遗传性耳聋大家系采集、致聋基因的鉴定及耳聋致病机制研究。双方共享大量的遗传资源和设备器材,建立了良好的合作关系。为实现全国耳聋防控局面的建立,单独依靠某个中心的力量还远远不足,通过学术活动,戴朴教授和袁慧军教授与中南大学湘雅医院的冯永教授有了更多交流,共同的防聋目标促成了三位教授更深地合作,通过联合攻关,利用各自的优势联合开展对感音神经耳聋致病机制和出生干预的系列研究,取得了业内公认的成绩。在国内外率先建立了重度感音神经性耳聋的预防及出生缺陷干预理论和方法。截至2010年底,确诊遗传性耳聋家庭5499个,通过生育指导,将这些家庭再生育聋儿的风险降至零;实施464例次耳聋产前诊断,防止了104例聋儿出生;筛查出5190例药物性耳聋敏感个体,避免敏感药物使用,降低了耳聋发病风险,本项目预防的耳聋发生人数是美英澳等发达国家预防耳聋人数总和的15倍。 此外,以大城市为单位,项目组建立了全国遗传性耳聋诊断和出生缺陷的预防协作网络,实施了大规模特定人群耳聋基因筛查和预防指导,成功实践了规模化减少耳聋出生及发生的策略。通过举办全国耳聋基因诊断学习班等方式,研究成果在全国推广应用50家。
    团队培养研究生共86名,培养北京市科技新星3名,2人次博士毕业论文被评为全军优秀博士学位论文。共发表论文106篇,其中SCI论文39篇,累计影响因子:106.2分。文章集中发表在遗传学主流杂志上,奠定了项目组的国际学术地位。论文总引用次数528次,单篇最高他引次数48次。在国际学术会议上特邀报告28次。